综述|癌症中m6A与非编码RNA之间相互作用新见解

说起国自然研究新宠儿“m6A甲基化修饰”,想必大家都不陌生,m6A甲基化是包括mRNA和ncRNA(即非编码RNA,包括miRNA,rRNA,circRNAlncRNA等)在内的所有RNA最普遍的表观遗传修饰。越来越多的证据表明,m6A甲基化修饰在各种生理和病理过程中都起着至关重要的作用。今天就向大家分享一篇发表在Molecular Cancer(IF:15.302)杂志上的关于m6A与ncRNA在癌症中相互作用的综述文章。

 
Part 1.初识m6A甲基化真面目
m6A,又称N6-甲基腺苷,指腺嘌呤的第6位氮原子(N)发生了甲基化修饰,通过甲基化酶复合物对甲基进行“书写”(Writer)、“擦除”(Eraser)或“阅读”(Reader),进而对RNA发挥调控作用。
m6A甲基化的分子组成—甲基化酶复合物
1) 甲基化转移酶(methyltransferase):被称为“编码器”(Writer),主要包括METTL3、METTL14、WTAP、KIAA1429、METL16、RBM15 / 15B等;
2) 去甲基化酶(demethylase):被称为“消码器”(Eraser),主要包括FTO、ALKBH5等;
3) m6A识别因子(recognition factors): 被称为“读码器”(Reader),主要包括YTHDC1/2、YTHDF1/2/3、HNRNP、eIF3、IGF2BP1 / 2/3等。

图1.m6A甲基化修饰示意图:m6A甲基化是一个动态可逆的过程,由“Writer”、“Eraser”、“Reader”三者共同完成。
Part 2.m6A甲基化修饰miRNA
miRNA的失调参与多种生物学行为,如小鼠胎儿发育,免疫应答,炎症反应和致癌等,研究表明,m6A甲基化可以修饰参与多种miRNA的成熟,参与该过程的主要是甲基化转移酶METTL3和METTL14等:
METTL3促进miR-25-3p成熟,miR-25-3p在胰腺导管腺癌(PDAC)中起关键作用;
METTL3增强pri-miR-221 / 222与DGCR8的结合,而DGCR8参与了膀胱癌的增殖;
METTL3促进pri-miR-1246的成熟从而促进结直肠癌(CRC)的转移;
METTL3加速miR-143-3p的成熟,导致METTL3 / miR-143-3p / vasohibin-1轴的形成,有利于肺癌的转移;
METTL3通过修饰多个miRNA(miR-106b,miR-18a / b,miR-3607,miR-423,miR-30a,miR-320b/d /e)影响砷诱导的癌变;
METTL14促进pri-miR-126的成熟,从而可以抑制肝癌(HCC)的侵袭和转移。

图2. m6A甲基化修饰miRNA:调节胰腺导管腺癌,肺癌,肝癌,膀胱癌和结直肠癌等癌症的发生和转移
Part 3.m6A甲基化修饰lncRNA
lncRNA一般指长度大于 200 个核苷酸的非编码 RNA,可在癌症中被m6A甲基化修饰,参与该过程的主要是甲基化转移酶METTL3、METTL14,去甲基化酶ALKBH5,m6A识别因子YTHDF1、IGF2BP2等:
MALAT1是首个被发现与肺癌相关的lncRNA,METTL3可以调节MALAT1-miR-1914-3p-YAP轴来诱导非小细胞肺癌的耐药和转移,还可以通过MALAT1/miR-145/FAK途径加重梗阻性肾病的肾纤维化;
METTL3上调LINC00958,并使miR-3619-5p海绵化而促进HCC细胞的迁移和侵袭;
METTL3家族成员FAM225A充当海绵miR-590-3p / miR-1275的ceRNA和上调ITGB3来促进鼻咽癌(NPC)的发生和转移;
METTL3/14通过上调DKK1的lncRNA激活调节剂(LNCAROD)来增强头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)的迁移;
METTL3介导lncRNA RP11通过Zeb1的上调增强CRC迁移和侵袭,而
METTL14增加lncRNA XIST的m6A水平,抑制CRC的增殖和转移;
ALKBH5通过维持FOXM1表达和细胞增殖程序来维持胶质母细胞瘤类干细胞(GSCs)的致瘤性,lncRNA FOXM1-AS可促进ALKBH5与FOXM1之间的相互作用;
ALKBH5通过减少lncRNA NEAT1的甲基化来促进胃癌(GC)的侵袭和转移。
YTHDF1与LINC00278相互作用可抑制食管鳞状细胞癌(ESCC)转移,而ALKBH5则促进ESCC转移;
IGF2BP2作为m6A读取器调节LncRNA DANCR,有利于胰腺癌的致癌性。

图3. m6A甲基化修饰lncRNA:参与多种癌症的肿瘤发生和转移,包括GSC,HNSCC,NPC,ESCC,肺癌,GC,HCC,胰腺癌和CRC
Part 4. m6A甲基化修饰circRNA
circRNA一般指环状RNA。环状RNA(circRNA)是一类特殊的非编码RNA分子(在活体中有时也有表达),也是RNA领域最新的研究热点。
circRNA在蛋白质翻译中起着至关重要的作用:METTL3和YTHDC1与环状RNA锌指蛋白609(circ-ZNF609)的代谢有关,并促进其生成,circ-ZNF609促进蛋白翻译和成肌细胞增殖;核糖体-circRNAs的“迷你基因”可以促进果蝇头部的蛋白翻译;
m6A甲基化会影响cricRNAs的蛋白质翻译:m6A基序在circRNA中富集,单个m6A位点被认为是启动circRNA翻译的触发器。m6A调控因子METTL3/14、FTO、YTHDF3和起始因子eIF4G2参与了m6A驱动的蛋白翻译。哺乳动物细胞可以识别circRNAs上的m6A修饰,通过抑制免疫基因激活和佐剂活性来抑制先天免疫。
circRNA的失调与多种癌症进展相关:circNSUN2的m6A甲基化修饰可促进细胞质输出并稳定HMGA2,从而促进结直肠肝转移;circPVRL3的m6A甲基化修饰可促进胃癌细胞的增殖和迁移。

表1:m6A甲基化修饰癌症中的ncRNA
 
Part 5. ncRNA调节癌症中的m6A甲基化
非编码RNA(ncRNA)具有影响涉及多个生物学过程m6A水平的能力。
miRNA调节癌症中的m 6 A甲基化:
miR-33a通过靶向METTL3 mRNA抑制NSCLC细胞的增殖;
miR-600抑制METTL3的表达并逆转了METTL3对NSCLC进展的积极作用;
miRNA let-7g通过靶向3’UTR下调METTL3表达,加速乳腺癌细胞的增殖;
miR-1266通过直接靶向FTO促进CRC的发生和发展;
miR-145通过靶向YTHDF2来抑制HCC的增殖;
miR-488是一种通过靶向eIF3a发挥作用的抑癌miRNA,还参与NSCLC细胞中eIF3a介导的顺铂耐药性;
miR-141通过形成miR-141 / IGF2BP2 / P13K / Akt轴来抑制胰腺癌的增殖。
lncRNAs调节癌症中的m 6 A甲基
lncRNA LINC00470与METTL3相互作用促进PTEN mRNA降解,从而促进GC进程;
lncRNA miR503HG通过调节肝细胞癌中的HNRNPA2B1 /NF-κB途径来抑制肿瘤转移;
lncRNA LINC01234与HNRNPA2B1相互作用,促进NSCLC中的细胞增殖并抑制细胞凋亡;
lncRNA LIN28B-AS1与IGF2BP1相互作用,促进肺腺癌(LUAD)的增殖和转移;
lncRNA LINRIS可稳定IGF2BP2并促进CRC增殖;
lncRNA GAS5-AS1与ALKBH5相互作用调节GAS5的表达抑制子宫颈癌(CC)细胞的增殖,迁移和侵袭;
lncRNA GAS5可以抑制YAP介导的YTHDF3,从而抑制CRC的增殖;
lncRNA GATA3-AS增强KIAA1429和GATA3 pre-mRNA之间的相互作用,促进肝癌的进展。

表2:ncRNA调节癌症中的m6A甲基化
 
Part 6. m6A甲基化在癌症中的临床应用
m6A甲基化是癌症诊断和预后的新生物标记
METTL3,YTHDC2和HNRNPC用于预测HNSCC患者的预后;
METTL3/FTO上调或YTHDF2和METTL14下调可能预示GC、CRC和HCC的生存率较差;
METTL14低表达与肿瘤分化、临床分期、微血管浸润有关;
ALKBH5或FTO下调预示肺癌和HCC预后不佳;
IGF2BP2被认为是胰腺癌,食管胃交界腺癌和CRC的预后标记物。
m6A甲基化参与耐药性和癌症治疗
METTL3稳定YAP和ARHGAP5,诱导NSCLC和胃癌顺铂耐药;
HNRNPA2B1在他莫昔芬耐药乳腺癌中过表达,降低他莫昔芬的敏感性;
METTL3、METTL14、FTO、YTHDF2在急性髓性白血病(AML)中过表达,FTO抑制剂(FB23)及其衍生物(FB23-2)通过靶向FTO促进AML中的髓样分化和凋亡;
m6A甲基化参与胃癌的肿瘤微环境和TME浸润特征评估;
YTHDF2与炎症浸润,血管重建和远处转移相关,并预示肝癌的不良预后。
结语
越来越多的研究关注于m6A甲基化如何改变ncRNA的稳定性、剪接和翻译,或ncRNA如何在癌症中调控m6A。m6A甲基化与ncRNA的相互作用可影响肿瘤细胞增殖、侵袭和转移等不同的生命活动。就m6A甲基化的临床应用而言,可作为癌症诊断、预后和治疗的潜在靶点。然而,m6A甲基化与ncRNA之间的特异性结合位点还需要进一步研究。
无论是对于正在为写标书申基金发愁的老师们,还是正在为毕业课题发愁的研究生们来说,相信这篇综述都能够帮助你更好的理解m6A甲基化与ncRNA之间的相互作用,为你的课题添光加彩,感兴趣的小伙伴们赶快阅读起来吧!
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